Nature：治疗阿兹海默病，何处是前方？

▎药明康德/报道

开发针对阿兹海默病的新药困难重重，最近多项重量级的3期临床试验失败充分说明了这一点。最近，国际权威学术期刊《自然》杂志刊登了长篇评论文章，提出应当转变思路，将重点转移到预防阿兹海默病上。

▲阿兹海默病患病人数持续上升，65岁以上人口中平均每10人就有1人患病（图片来源：《自然》）

随着人类平均寿命的逐渐变长，阿兹海默病的影响在全球也迅速扩大。目前全世界有4千多万名患者，而到2030年时这一数字预计将增加到7000万。除非能够找到突破性的疗法，否则到那时，85岁以上人口中每2-3人就将有1名阿兹海默病患者。即使一个人能逃过该病，他的亲朋好友中几乎一定会有阿兹海默病患者。这些患者无法记住几分钟前发生的事情，生活几乎不能自理，需要24小时不间断地照顾。2015年，全球与阿兹海默病相关的花销超过8000亿美元，这相当于全世界排名第18的经济体的国内生产总值。

目前正在开发的新药的临床试验绝大部分都集中在治疗已经出现症状的患者，这些患者已经有了记忆力减退、思维混乱、沟通障碍等症状，并开始逐渐丧失独立生活的能力。在过去的5年中，研究人员开始逐渐转向更早期的患者，他们的大脑中已经有了β淀粉样蛋白沉积，记忆力只是稍有减退或者没有问题。但是，这篇评论的作者们认为，还需要针对更早的，β淀粉样蛋白沉积尚未出现的人群。

从历史上来看，一个很好的例子就是他汀类药物。这类现在非常普及的药物在上世纪80年代刚出现时，只是用于治疗那些因为遗传缺陷而有超高胆固醇水平的患者。这些患者在人群中出现的比例不超过万分之0.5，他们在青少年时期就会出现心血管疾病，平均寿命只有30多岁。如果在儿童时期就开始使用他汀类药物治疗这些患者，那么就能有效降低了他们体内的胆固醇水平，延缓了心脏病或中风的发病时间，并能延长15-30年的寿命。

▲到2030年，全球预计阿兹海默病患病人数将超过7000万人，治疗花费将高达2万亿美元（图片来源：《自然》）

现在正是一个寻找预防阿兹海默病的“他汀类”药物的好机会，基于我们对于阿兹海默病的了解，以及那些携带遗传风险的患者参与试验的愿望，只需制药行业、公有和私有机构提供足够的资源，就能马上开展试验。

上世纪80年代，当人们刚开始意识到阿兹海默病的威胁时，美国和其它一些国家的政府卫生部门开始资助阿兹海默病的研究，学者和医药业开始寻找能够缓解症状的药物。最初的努力集中在提升大脑内的一种神经递质——乙酰胆碱的含量。中后期阿兹海默病患者的脑内严重缺乏乙酰胆碱，那时出现的一些阻止乙酰胆碱降解的药物取得了一定的成功。目前获批的4种治疗阿兹海默病的药物中，有3种是基于乙酰胆碱的。但是这4种药物都不能改变疾病的进展，更谈不上使患者恢复到正常人的水平。

90年代末时，科研人员的目光转向了引起阿兹海默病的β淀粉样蛋白和tau蛋白上。上百种进入了临床试验的药物都试图阻止这两种蛋白的沉积或者清除已有的沉积。不过，大部分试验都是在那些蛋白沉积的病理过程已经发生了数十年的已经有了症状的患者身上的，这时候患者大脑内的神经细胞已经开始死亡，大脑开始萎缩。这些药物要么无法清除已有的沉积，要么能够清除蛋白沉积但是对认知功能没有帮助，还有些药物如一种针对β淀粉样蛋白的疫苗引起了严重的副作用。直到最近，才出现了有限的几种能够清除β淀粉样蛋白沉积并有一定疗效的药物在后期临床试验中。

过去5年中陆续开展了一些在没有症状，但是携带遗传风险因素，或者脑部存在β淀粉样蛋白沉积的人群中的预防性试验。这些试验有望改变整个阿兹海默病治疗领域。

最近，在这个领域的4项发展意味着现在是开展更多更大规模的预防阿兹海默病的临床试验的绝佳时机。

1. 科研进展

对于阿兹海默病的科学研究发现在尽可能早的时机开始治疗有望使药物的疗效达到最大。在小鼠模型的实验发现，降低β淀粉样蛋白产生的药物最有效的治疗时间是在蛋白沉积出现之前。其它研究发现，阿兹海默病的发展过程中一个关键节点，一旦越过那个点，包括tau蛋白在内的多种病理过程就会同时发生，这时就算清除了β淀粉样蛋白沉积也无法阻止疾病的进展了。

科研人员现在对于阿兹海默病患者在出现症状之前大脑中出现的变化的过程有了更多的了解。通过对于一小部分遗传性阿兹海默病患者长达数十年的观察研究，他们发现，β淀粉样蛋白沉积的出现会改变大脑中的新陈代谢，这一改变会导致tau蛋白的聚积和炎症反应的出现。这些发现使研究人员开发出了多种生物标记物能够更好地判断疾病进程，以及评估药物的疗效。

2. 试验人群

在所有阿兹海默病患者中，有不到1%属于显性遗传患者，这些患者在20多岁时脑部就会出现β淀粉样蛋白沉积，他们的下一代有50%的几率遗传该病。目前已知的引起阿兹海默病的显性遗传突变（共230种）都与β淀粉样蛋白有关，这意味着对于常见的晚发阿兹海默病患者来说，β淀粉样蛋白仍然是理想的药物靶点。通过对这一人群的研究，科研人员得到了许多在症状出现之前关于大脑如何改变的信息。尽管对于显性遗传阿兹海默病和常见阿兹海默病之间的联系仍有争议，有许多证据显示两者导致认知功能受损的基本机制是一致的。通过对显性遗传患者的研究，科学家们希望能够更好地预测其它人群中何时会出现β淀粉样蛋白沉积以及何时会出现症状。

▲阿兹海默病患病临床研究新思路提倡转向“治未病”的预防性研究（图片来源：《Nature》）

这些显性遗传患者是预防试验的理想目标，同时他们对于参加这样的试验也有很高的积极性，尽管可能需要10年才能观察到效果。圣路易斯华盛顿大学发起了一个显性阿兹海默病患者注册网络（DIAN）。这一网络中的患者参加的临床试验，如DIAN-TU试验，其参与率和完成度在所有试验中名列前茅。

3. 安全和有效的疗法

从遗传性阿兹海默病患者身上的研究发现，β淀粉样蛋白是造成该病的元凶，因此仍然是最理想的靶点之一。人群研究还发现，在一些特定的民族中，如冰岛人中，有大约20%的人携带有降低阿兹海默病风险的突变，这种突变能够减少β淀粉样蛋白的产生。由此，一些模拟这种突变效果的药物被开发了出来。现在，针对产生β淀粉样蛋白的蛋白酶的药物能够较少其含量的70-80%，并且新一代的这类药物几乎没有严重的副作用。

4.监管和资金的支持

对于预防性试验来说，很有可能需要10年以上的时间来显示出效果。如此长的试验让许多制药企业望而却步。不过，欧美各国的政府部门正在对此类试验提供越来越多的资金支持。此外，欧美的监管部门现在愿意考虑药物在生物标记物（如β淀粉样蛋白沉积含量）上产生的效果，而不是只承认在认知功能测试上的疗效。尽管现在还没有一个阿兹海默病药物依靠在生物标记物上的效果获批，但这仍是一个积极的信号。

基于上述这4点理由，如果政府机构和私营企业共同合作，大型、长期的临床试验是验证能否预防阿兹海默病的最佳手段。一旦成功，这种预防疗法将有望帮助世界老龄人口中的很大一部分免受记忆和思考能力丧失的困扰。

参考资料：

[1] Stop Alzheimer’s before it starts

[2] Nature官网